Stereochemical considering in planning synthesis

keterampilan utama dalam praktek sintesis organik adalah kemampuan untuk mengenali aspek-aspek penting dari struktur molekul. Untuk menerapkan berbagai reaksi terhadap sintesis melibatkan perencanaan dan memperkirakan hasil dari rangkaian reaksi tertentu. perencanaan paling baik dilakukan pada dasar analisis retrosintetik, identifikasi dari molekul target yang dapat dirakit oleh reaksi yang layak. struktur molekul dipelajari untuk mengidentifikasi ikatan yang sesuai dengan formasi.

Analisis retrosintetik (retrosintesis) adalah teknik untuk merencanakan sintesis, terutama molekul organik kompleks, di mana molekul target kompleks (TM) direduksi menjadi urutan struktur yang semakin sederhana di sepanjang jalur yang pada akhirnya mengarah pada identifikasi yang sederhana atau secara komersial. tersedia bahan awal (Starting Material) dari mana sintesis kimia kemudian dapat dikembangkan.

Analisis retrosintetik didasarkan pada reaksi yang diketahui (misalnya reaksi Wittig, oksidasi, reduksi, dll). Rencana sintetis yang dihasilkan dari analisis retrosintetik akan menjadi peta jalan untuk  sintesis molekul target. Sintesis adalah proses konstruksi yang melibatkan mengubah molekul sederhana atau tersedia secara komersial menjadi molekul kompleks menggunakan reagen spesifik yang terkait dengan reaksi yang dikenal dalam skema retrosintetik.

Terminologi Analisis Retrosintetik

Diskoneksi

Selama analisis retrosintetik, molekul target secara sistematis dipecah oleh kombinasi pemutusan dan interkonversi kelompok fungsional (FGI). Pemutusan istilah berkaitan dengan pemutusan ikatan karbon-karbon suatu molekul untuk menghasilkan fragmen yang lebih pendek atau lebih sederhana. Pemutusan yang baik harus mencapai penyederhanaan terbesar dari molekul target.

Fungsional kelompok interkonversi (IGF)

menggambarkan suatu proses mengonversi satu grup fungsional ke grup lain: mis. alkohol untuk aldehida, alkuna ke alkena dll.

Pemutusan ikatan berdasarkan polaritas bawaan ini dapat menyebabkan dua pasang fragmen ideal (imajiner) yang disebut sintons dari mana kelompok fungsional dapat dihasilkan

Synthon adalah fragmen atau spesies ideal (misalnya CH3 + atau CH3 -) yang dihasilkan dari pemutusan ikatan selama analisis retrosintetik.

Analisis Retrosintetik dari Metil Cinnamate

            Metil sinamat ditemukan secara alami dalam buah-buahan, seperti stroberi.  digunakan dalam industri aroma dan parfum.

Daftar pustaka

Carey, F.A and Sundberg, R.J. 2008. Advanced Organic chemistry . Charlottesville : University Of Virginia.

https://profiles.uonbi.ac.ke/andakala/files/sch_302_retrosynthetic__analysis_and_synthetic_planning.pdf

pertanyaan 
1. bagaimana produk yang terbentuk dalam suatu sintesis jika bersifat tidak stereoselektif  seutuhnya ? 
2. 

dari sintesis diatas berdasarkan dua rute yang dilalui rute manakah yang lebih disukai muscalure ? 

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Process chemistry

Kimia proses adalah cabang kimia farmasi yang berkaitan dengan pengembangan dan optimalisasi skema dan prosedur sintetis dalam memproduksi senyawa untuk fase pengembangan obat. Kimia proses berbeda dari kimia medis; dimana kimia farmasi bertugas merancang dan menyintesis molekul pada skala kecil pada fase penemuan awal obat.

Kimia proses membutuhkan perpaduan antara pengetahuan teoritis dan praktis. Tujuan dari seorang ahli kimia proses adalah untuk mengembangkan rute sintetis yang aman, hemat biaya, ramah lingkungan dan efisien (dalam waktu dan atom). Selain menciptakan produk yang diinginkan, ahli kimia proses harus selalu menjaga biaya dan keselamatan kerja. Contohnya dengan menghindari mutagen dan karsinogen. Tujuan kimia proses tersebut berhubungan dengan kimia berkelanjutan (green chemistry).

Combinatorial chemistry

            kimia kombinatorial adalah suatu pendekatan terhadap keragaman molekul produk sintetis. Kimia kombinatorial berfokus pada penelitian yang berbasis molekul kecil seperti peptida dalam penelitian ini dengan menggunakan alat untuk pengenalan molekur dan penemuan obat. Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik

            Strategi yang digunakan untuk mengidentifikasi komponen yang berguna dalam perpustakaan senyawa tersebut juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia.

Sintesis molekul secara kombinatorial dapat secara cepat menghasilkan molekul dalam jumlah yang besar. Misalnya, suatu molekul dengan tiga titik perbedaan (R1, R2, dan R3) dapat membentuk struktur NR1 x NR2 x NR3 yang mungkin, di mana NR1.NR2, dan NR3 adalah jumlah substituen berbeda yang dipergunakan.

Prinsip dasar dari kimia kombinatorial adalah untuk menyiapkan perpustakaan senyawa dalam jumlah besar dan kemudian mengidentifikasi komponen dari perpustakaan tersebut.

Proses Tradisional dan Proses Kimia Kombinatorial

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda. Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut:

Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn.

Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat

            Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawa senyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk. Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa) yang direaksikan maka jumlah dimer yang terbentuk Jika proses diulangi sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi sebelumnya dengan komponen satuannya (yang berjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat secara eksponensial, yaitu Xn. Hal ini menunjukkan bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapat terbentuk banyak ragam molekul yang susunannya berbeda tetapi miri.

Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan

Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaks isecara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening(pemisahan). Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya.

Sementara itu pada sintesis secara kombinatorial yang berlangsung secara paralel substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekul-molekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Daftar Pustaka  

https://en.wikipedia.org/wiki/Process_chemistry

           http://www.combichemistry.com/synthesis_combi natorial_library.html

terret, N.K. 1998. Combinatorial Chemistry. New york : OXFORD UNIVERSITY PRESS. 

Pertanyaan 

1. kenapa sintesis fase padat secara alami cocok untuk memproduksi peptida dan bagaimana proses sintesis fasa padat peptida ? 

2. kenapa dalam sintesis kombinatorial fasa larutan digunakan material pendukungnya  berupa dendrimer ? 

Pericyclic Reactions : The Diels - Alder Reactions

Reaksi Pericyclic

Reaksi pericyclic adalah reaksi terpadu yang berlangsung melalui keadaan transisi siklik . Reaksi perisiklik membutuhkan cahaya atau panas dan stereospesifik; yaitu, satu stereoisomer dari reaktan membentuk stereoisomer tunggal dari produk. dua kategori reaksi pericyclic yaitu reaksi electrocyclic dan cycloadditions.

Reaksi elektrosiklik adalah reaksi reversibel yang dapat melibatkan penutupan cincin atau pembukaan cincin.

• Penutupan cincin electrosiklik adalah reaksi intramolekul yang membentuk produk siklik mengandung satu lagi ikatan σ dan satu π ikatan lebih sedikit dari reaktan.

• Reaksi pembukaan cincin elektrosiklik adalah reaksi di mana ikatan σ dari siklik reaktan dibelah untuk membentuk produk terkonjugasi dengan satu ikatan  π.

Reaksi Siklus siklik adalah reaksi antara dua senyawa dengan ikatan  untuk membentuk produk siklik dengan dua ikatan σ baru

Reaksi Diels-Alder pada adalah salah satu contoh sikloadsi.

Dalam reaksi Diels-Alder, pasangan bereaksi alkena disebut sebagai dienofile . Pada dasarnya, proses ini melibatkan tumpang tindih orbital 2p pada karbon 1 dan 4 diena dengan orbital 2p pada dua sp2-karbon hibridisasi dari dienofil. Kedua tumpang tindih baru ini akhirnya membentuk ikatan sigma baru, dan ikatan pi baru terbentuk antara karbon 2 dan 3 diena. Salah satu hal yang paling penting untuk dipahami tentang proses ini adalah bahwa hal itu dilakukan bersama - semua penataan ulang elektron berlangsung sekaligus, tanpa intermediasi karbokation.

Reaksi Diels-Alder sangat berguna untuk kimia organik sintetis, tidak hanya karena reaksi pembentukan cincin berguna secara umum tetapi juga karena dalam banyak kasus dua stereocenters baru terbentuk, dan reaksi secara inheren stereospesifik. Dienophile cis akan menghasilkan cincin dengan substitusi cis , sedangkan trans dienofile akan menghasilkan cincin dengan substitusi trans :

Agar reaksi Diels-Alder terjadi, molekul diena harus mengadopsi apa yang disebut konformasi s-cis :

Konformasi s-cis lebih tinggi dalam energi daripada konformasi s-trans, karena hambatan sterik. Untuk beberapa diena, halangan sterik ekstrim menyebabkan konformasi s-cis menjadi sangat tegang, dan untuk alasan ini diena tersebut tidak mudah menjalani reaksi Diels-Alder.

Diena siklik, di sisi lain, adalah 'terkunci' dalam konformasi s-cis, dan terutama reaktif. Hasil dari reaksi Diels-Alder yang melibatkan diena siklik adalah struktur bisiklik :

Di sini, kita melihat elemen lain dari stereopecificity: reaksi Diels-Alder dengan diena siklik mendukung pembentukan struktur bisiklik di mana substituen berada dalam posisi endo

Posisi endo pada struktur bisiklik mengacu pada posisi yang ada di dalam bentuk cekung cincin yang lebih besar (beranggota enam). Seperti yang Anda duga, posisi exo mengacu pada posisi luar .

Tingkat di mana reaksi Diels-Alder terjadi tergantung pada faktor elektronik serta sterik. Reaksi Diels-Alder yang sangat cepat terjadi antara siklopentadiena dan anhidrida maleat

Kita sudah tahu bahwa cyclopentadiene adalah diena yang baik karena konformasi s-cis yang melekat padanya. Maleat anhidrida juga merupakan dienofil yang sangat baik, karena efek penarikan elektron dari gugus karbonil menyebabkan dua karbon alkena menjadi elektron-miskin, dan dengan demikian target yang baik untuk diserang oleh elektron pi di diena. Secara umum, reaksi Diels-Alder berlangsung paling cepat dengan kelompok penyumbang elektron pada diena (misalnya gugus alkil) dan kelompok penarik elektron pada dienofil. Alkynes juga bisa berfungsi sebagai dienofil dalam reaksi Diels-Alder:

Daftar pustaka

https://chem.libretexts.org/Textbook_Maps/Organic_Chemistry_Textbook_Maps/Map:_Organic_Chemistry_with_a_Biological_Emphasis_(Soderberg)/15:_Electrophilic_reactions/15.10:_The_Diels-Alder_reaction_and_other_pericyclic_reactions

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/diels-alder-reaction.shtm

Pertanyaan 
1. bagaimana dienofil ini dapat mempengaruhi reaksi diels alder menjadi lebih cepat ? 
2. mengapa pada reaksi diels-alder dihasilkan produk endo ? 

Sterocontrol and Ring - Formation

1.  Stereocontrol In Acyclic System

Regioselektivitas

            Regioisomer memiliki rumus empiris yang sama, tetapi kelompok atau atom diposisikan pada atom karbon yang berbeda. Misalnya 3-Methylhexanal dan 4-methylhexanal adalah regioisomer. Salah satu contohnya Reaksi 2-metil-2-butena dengan HBr yang membentuk 2-bromo-2-methylbutane sebagai produk utama. Dengan adanya adisi Markovnikov yang khas, sehingga reaksinya sangat regioselektif. Reaksi ini berlanjut dengan pembentukan karbokation yang lebih stabil, yang bereaksi dengan ion nukleofilik bromida

suatu produk dengan regiochemistry tertentu dapat disintesis dengan memodifikasi reaksi kimia untuk mengikuti jalur mekanistik yang berbeda, atau dengan memilih sintesis kimia yang berbeda.

Retensi vs inversi konfigurasi

            Contoh sederhana untuk menginversi pusat stereokimia adalah mengkonversi gugus fungsi menjadi gugus fungsi lainnya. Proses ini biasanya melibatkan alkohol atau substrat amina. Jika alkohol dikonversi menjadi turunan dengan ikatan C – O lemah serta adanya kecenderungan yang besar untuk terjadinya penggantian ,maka tipe SN2 menjadi mungkin dengan inversi pusat stereogenik tersebut. Metode lain selain reaksi Mitsonobu juga dapat dipeoleh untuk menghasilkan stereokimia. Gugus amino dapat diubah menjadi gugus fungsi yang lain. Konversi yang menarik adalah transformasi NH2 →Br, dengan hasil retensi konfigurasi secara sempurna. Reaksi asam amino dengan Natium Nitrit (Na2NO2) dan Kalium Bromida (KBr) menghasilkan asam α-bromo, dengan retensi konfigurasi secara sempurna.

Contoh ini menunjukkan bahwa memahami perbedaan reaktivitas dalam suatu molekul dapat menyebabkan kontrol stereokimia dalam manipulasi kimia.

Selektivitas cis-trans

Kontrol pada geometri cis-trans telah ditunjukkan pada reduksi alkuna engan hidrogenasi katalitik atau dengan logam alkali. Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena. Keadaan yang berlawanan, reaksi alkun dengan logam alkali akan menghasilkan trans-alkena. Sekali lagi, pengertian utama terhadap perbedaan dua mekanisme reaksi tersebut memungkinkan pengontrolan geometri cis-trans produk akhir.

Selektivitas syn-anti

            Ada banyak reaksi yang menghasilkan campuran syn dan anti diastereomers, dan jika reaksi adalah diastereoselective satu mendominasi. Dalam studi sintetis yang bertujuan untuk trisiklik kerangka alam Celastraceae sesquiterpenoids, Barrett dan rekan kerja bereaksi 30 dengan sejumlah katalitik osmium tetroxide dan N-methylmorpholine N-oksida, memberikan 72 %% menghasilkan 31a dan 31b di ratio. 1:1 walaupun reaksi diastereoselective untuk cis-diol, kurangnya enantioselectivity hadapan pusat stereogenic lain yang mengarah ke campuran.

Metode alternatif untuk stereoselectivity yang menghasilkan diols dimulai dengan epoxide (32), dibentuk oleh oksidasi alkena (sec. 3.4), yang dibuka untuk diol dengan hidroksida (atau lain nucleophile oksigen).

Khelasi heteroatom

 Salah satu cara utama untuk mengontrol diastereoselectivity adalah untuk mengambil keuntungan dari efek chelating tetangga kelompok heteroatom (efek kelompok tetangga) dengan reagen tertentu, yang dapat diilustrasikan oleh reaksi kiral allylic alkohol 34 dengan peroxyacid. Koordinasi dengan oksigen (Lihat 35) dan pengiriman oksigen elektrofilik dari side yang memberikan epoxy-alkohol 36 diastereomer besar, yang berarti bahwa koordinasi mengarahkan stereochemical kursus reaksi. Dalam bab 3 dan khususnya dalam bab 4, efek kelompok tetangga heteroatoms adalah penting bagi diastereoselectivity diamati di Sharpless, hidrida pengurangan atau hydroboration, serta haptophilic efek dalam hidrogenasi katalitik (sec. 4.8.B).

2.  Stereocontrol In cyclic System

Regioselectivity

Pada Reaksi HBr dengan methylcyclopentene sangat regioselektif untuk produk Markovnikov, tersier bromida 1-bromo-1-methylcyclopentane. Namun, Methylcyclopentene memberikan campuran 86:14 trans-2-methyl-2-cyclopentanol: 1- methyl-1-cyclopentanol setelah hydroboration.26 Seperti dengan sistem acyclic, regioselectivity meningkat ketika sebagian besar ster dari reagen hidroborasi meningkat.

Untuk eliminasi E2 (anti) (sec. 2.9.A) dan penghapusan syn (sec. 2.9.C) reaksi dibahas, regiocontrol dalam penghapusan dicapai dengan memungkinkan basis untuk menyerang molekul dalam reaksi bimolecular (eksternal dasar untuk anti atau eliminasi E2) atau dengan mengikat dasar untuk molekul (base internal untuk penghapusan syn).

Bredt’s Rule

            regioselektivitas bersifat penting adalah pembentukan ikatan rangkap pada reaksi eliminasi. Pembentukan alkena seperti 61 memerlukan bahwa atom karbon jembatan dikompresi ke arah planarity, tetapi tumpang tindih π diperlukan untuk unit C = C planar akan berkurang karena struktur yang dikenakan memutar. Keadaan transisi energi yang diperlukan untuk eliminasi karbon jembatan kecil sistem biasanya sangat tinggi, dan sistem bisiklik yang kecil tidak dapat menampung besar ini meningkatkan ketegangan. Pengamatan bahwa ikatan rangkap karbon-karbon tidak dapat dibentuk untuk Jembatan atom dalam cincin bisiklik kecil secara resmi disebut Bredt's rule.

Fawcett berusaha untuk mengkorelasikan batas Bredt di aturan dengan menghitung jumlah nomor atom Additional [m n + o = S] dalam sistem seperti 63 dan 63 dengan tiga bridges.29c Untuk 62, S = 2 + 2 + 1 = 5, dan untuk 63, S = 3 + 1 + 1 = 5. Dalam Prelog's contoh (64), ini [6.3.1] sistem memiliki S = 9 ketika n = 5, dan Bredt's aturan tidak berlaku. Ketika nilai-nilai n yang < 5, namun, peraturan Bredt yang berlaku untuk 64. Alkena jembatan relatif kecil dengan [3.3.1] sistem seperti 67 (S = 7) dapat disiapkan oleh pirolisis β-laktone 68 atau garam amonium 69.32 Gambar 6.129d menunjukkan beberapa sistem cincin bisiklik yang kecil untuk S = 2 s = 7, dan analisis ini alkena menunjukkan bahwa sekatan pada Bredt alkena penting ketika S 7 atau kurang.

Ring – Formation

      Dalam sintesis seyawa siklis dapat dilakukan dengan reaksi siklisasi dari precursor asiklik, terutama dalam sintesis senyawa makrosiklik dan molekul polisiklik.. Badlwin’s rules berdasarkan stereokimia dari kedua reagen dan substrat dari suatu reaksi, dimana mempelajari banyak nukleofilik, homolitik atau proses penutupan cincin kationik dan menentukan pola reaktivitas. Untuk membentuk cincin, dua pusat reaktif dihubungkan oleh pengikat atom (biasanya karbon), diperhatikan pada sudut dari mana pusat reaktif dapat mendekati satu sama lain pada stereokimia. Panjang dan sifat rantai teriminal pengikatan atom X dan Y memungkinkan geometri tercapai dengan dimungkinkannya terbentuknya cincin. Namun jika geometrinya tidak tercapai maka formasi cincin sulit terbentuk (tidak disukai) dan mendominasinya proses kompetitif. Bldwin’s rules mengklasifikasikan reaksi penutupan cincin menjadi dua kategori yaitu ekso dimana aliran elektron dari reaksi eksternal untuk cincin yang terbentuk (144 dari 143) dan endo dimana aliran elektron didalam cincin yang terbentuk (146 dari 145). Reaksi Baldwin diklasifikasi leih lanjut sesuai hibridisasi atom yang menerima atom dalam proses penutupan cincin. Jika tom diserang sp3, seperti pada 147 reaksinya disebut tet, dan reaksi ekso-tet akan menghasilkan cincin seperti 148. Serangan pada sp2 (143) disebut trigon (membentuk cincin 144 atau 146). serangan pada atom hibridisasi sp (149) disebut ekso-dig akan menghasilkan cincin 150.

untuk menggambarkan cincin membentuk reaksi dengan jumlah atom dalam siklus produk, Apakah reaksi itu exo atau endo, dan apakah itu melibatkan tet, trigonometri, atau menggali zat antara. Reaksi 5-exo-tet mewakili pembentukan lima-beranggota cincin oleh perpindahan di sp3 karbon oleh X, dimana Y adalah exo cincin terbentuk. Cyclization reaksi yang membentuk cincin beranggota 3-7, Semua exo endo, dan kemungkinan tet/trigonometri/menggali ditunjukkan pada gambar 6.2.

Observasi ini dipimpin Baldwin untuk membangun beberapa aturan untuk penutupan cincin, dikenal sebagai Baldwin's aturan:

1. untuk sistem tet: 3-7 exo-tet yang disukai 5-6 endo-tet tidak disukai

2. untuk sistem trigonometri: 3-7 exo-trigonometri yang disukai 6-7 endo-trigonometri yang disukai adalah 3-5 endo-trigonometri tidak disukai

3. untuk menggali sistem: 5-7 exo-menggali yang disukai 3-7 endo-menggali yang disukai adalah 3-4 exo-menggali tidak disukai. 

pertanyaan 

1. bagaimana pengaruh selektivitas yang terjadi pada khelasi heteroatom jika pereaksinya diganti dengan litium alluminium hidrida ? 

2. kenapa posisi enolat (z) atau cis ini lebih stabil dan kenapa disukai untuk keton terutama dengan penambahan hexamethylphosphoramide (HMPA) ? 

daftar puustaka 

Wyat, P dan S. Warren. 2007. Organic Synthesis: Strategy and Control. England: John Wiley & Sons, Ltd